一、人工血管的发展及分类
早在上世纪50年代，Dubost等利用尸源主动脉同种异体移植物进行了第一次成功的动脉瘤切除和移植物植入。随后在1958年，DeBakey等人提出了涤纶人造血管作为同种异体血管移植物的替代物，后者易于出现晚期并发症。随后，研究人员尝试合成各种材料，最终涤纶、聚氨酯和膨体聚四氟乙烯(ePTFE)被证明是血管外科手术中最可行的，并一直沿用与现在。按照口径大小，人工血管被分为大口径（>10mm）、中口径(6-10mm)和小口径(<6mm)。现如今，上述材料制作的大口径人工血管（主要用于主动脉置换或搭桥）已被证实具有长久的通畅性和耐用性广泛应用于临床。然而由于感染和血栓形成等问题，在其他场景中如需要进行外周血管旁路移植术、血管创伤修复、血液透析血管通路、冠脉旁路移植术，涤纶、聚氨酯和膨体聚四氟乙烯等人工血管似乎并不适合用于血管直径<6 mm的情况。
二 、什么是HAV人工血管？
在过去的二十年里，组织工程血管替代物的开发取得了不小的进展。组织工程技术将细胞、组织支架和工程相结合生成血管移植物，其中的代表性产品就是使用脱细胞血管组织组成的人工血管HAV（Human acelluar vessel）。 HAV又称 ATEV（脱细胞组织工程血管），通过将人类的原代血管细胞以一定的密度植入在可降解的聚羟基乙酸管装支架中，，通过8周的培养，血管细胞增殖分泌细胞外基质同时PGA支架降解，最后经脱细胞过程消除细胞抗原，保留蛋白质胶原结构从而形成管状的人工血管。
三、HAV的临床试验历程
早在2011年，Huamcyte在Science Trans-lational medicine 杂志中报道了其HAV产品的大型动物试验结果，分别在灵长类动物和犬类动物体内证实了6mm以及3-4mm小口径HAV血管的初期通畅性。随后，2012年humacyte便针对该产品注册了2项单臂的临床试验研究，分别在美国和波兰开展，共纳入了60例患者，其主要适应症为终末期肾病需要透析通路重建的患者。2016年，该试验公布的两年随访结果表明，在平均16个月的随访中，仅有1例患者出现了移植物感染，12个月的二期通畅率高达89%，同时未出现真性动脉瘤样扩张，但在该项研究中10例出现了假性动脉瘤，作者将其解释为长期透析穿刺的并发症，该项研究初步证实了脱细胞血管支架证实了脱细胞支架的良好的生物相容性以及安全性。
由于该项研究的随访时间不到2年，鉴于大多数患者的HAV血管通畅， Humacyte便基于该研究基础进行了重新设计，开展了中期临床随访研究，将先前研究中的29例24个月HAV通畅的患者纳入总长达60个月的随访中。2022年其在EJVES血管论坛上公布了后续随访结果，结果表明在5年的临床试验节点上，随访结果显示二期通畅率为58.2%，并且未有感染报道。同时，基于这两项临床试验的60名ESRD患者，研究者选取了13名患者中获得的移植样本进行了迄今为止针对HAV血管植入后广泛的人体组织学评估，在组织切片层面观察到大量的再细胞化，大量表达α平滑肌肌动蛋白(aSMA)的细胞流入HAV，逐渐成熟并在HAV壁上圆周排列，形成富含微血管的外膜层,该研究展示了HAV从无细胞的血管转化为功能性的活体组织的潜力。
HAV逐渐被宿主细胞浸润过程（α-SMA在外膜表达随时间增加）
2023年，humacyte相继公布了HAV血管在PAD患者中的II期临床试验结果，在患有晚期外周动脉疾病 (PAD) 的患者需要进行膝上股腘动脉搭桥手术的20例患者中植入了HAV，24 个月的一期通畅率和二期通畅率分别为 58%和74%，而长达72个月的一期通畅率和二期通畅率达40%和64%，其中4例患者实现了长达72个月的一期通畅。相较于其他人工血管报道的数据的优势似乎并不显著，但抗感染能力可能是独特的优势。
此外，一项纳入 30 名患有慢性肢体威胁性缺血患者进行的HAV临床研究也已注册获得 FDA 批准，迄今为止，对于该产品的双臂临床试验研究仍有待进一步公布。
HAV应用于PAD股腘动脉搭桥的通畅率
四、我国人工血管的发展前景依旧广阔
目前世界范围内仍未有小口径组织工程血管上市，该领域仍未来发展前景广阔。我国目前人工血管市场仍主要被外资品牌占据，目前，国内厂商领博生物、杨森生物、柔脉医疗、海迈医疗等正依托组织工程等技术布局小口径人工血管。需要指出的是，人工血管的研究开发是一个涉及材料工程、生物工程、医学和纺织工程等各个学科的交叉学科，需要各学科专门人才突破行业的隔阂，密切合作、共同研究，才能取得较大进展。随着我国“产学研医”联动的加强，相信在科研院所的相关前沿技术与产业能够有效与医院的临床科研需求相结合，从而实现我国自主研发产品零的突破。
本文原发于微信公众号「北京医院血管外科」（2024-08-02 15:01）。点击阅读原文